Os tumores cerebrais primários dividem-se, basicamente, em dois grupos: os gliais e os não gliais. Dentro do primeiro conjunto, o glioblastoma multiforme é o mais comum e mais agressivo. Na verdade, esse tipo de tumor é o primário mais frequente encontrado no cérebro. Devido a seu crescimento altamente agressivo, os vasos sanguineos vão se rompendo e forma-se, em seu interior, uma área necrótica, desvitalizada. Possui grande potencial de disseminação. Ocorre, geralmente, em pacientes com mais de 50 anos. Trata-se de uma lesão que apresenta, caracteristicamente, rápida progressão e alta resistência terapêutica, tendo, em média, sobrevida de 12 a 15 meses após o diagnóstico. Dependendo da condição clínica alguns pacientes podem ter essa taxa aumentada (Castalia Fernández , Raquel Ciérvide , Ana Díaz, Isabel Garrido 1,2 and Felipe Couñago. Radiotherapy in Glioblastoma Multiforme: Evolution, Limitations, and Molecularly Guided Future Biomedicines 2025, 13(9), 2136; https://doi.org/10.3390 biomedicines13092136).

    Com o avanço da medicina, a biologia e a genética tumoral têm sido cada vez mais estudada afim de promover tratamentos mais individualizados e efetivos. E isso também ocorre com o glioblastoma.

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Perfil genético do Glioblastoma

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​     Cada vez mais, o perfil genético do glioblastoma tem adquirido relevante destaque pelo fato de que irá influenciar diretamente no tratamento e no prognóstico da doença. A classificação histológica sozinha não possui essa capacidade. Essa análise é feita diretamente na amostra tumoral com sequenciamento, PCR, FISH e imunohistoquímica. Portanto, o primeiro passo é a abordagem cirúrgica da lesão para posterior análise laboratorial. As principais alterações geneticas no glioblastoma são:

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1. TERT (transcriptase reversa da telomerase)

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     Os telômeros são sequências de DNA que estão localizados nas extremidades dos cromossomos. Eles têm por função manter a estabilidade e impedir a degradação cromossômica. A quebra ou o encurtamento dos telômeros desencadeia dano ao DNA o que leva ao envelhecimento ou destruição celular. Já a telomerase é uma enzima que protege os telômeros, impedindo, com isso, o seu encurtamento. O TERT ou transcriptase reversa da telomerase é o gene que produz a telomerase. Ou seja, uma maior atividade do TERT prolongará a vida dos cromossomos e proporcionará divisão celular não patológica. Todavia, a telomerase vai perdendo a sua atividade estando, normalmente, inativa em células adultas. No glioblastoma (principalmente no tipo selvagem) ocorre uma mutação no TERT, impedindo o seu desligamento em células adultas. Isso faz com que as células tumorais passem a crescer de forma indiscriminada, não sendo sensíveis as respostas biológicas de destruição celular. Tal condição torna a lesão cancerígena mais agressiva e com pior prognóstico.

 

2. IDH (isocitrato desidrogenase)

 

     O gene IDH codifica uma enzima essencial ao metabolismo celular, especialmente para o Ciclo de Krebs. Existem três isoformas principais.

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• IDH1

• IDH2

• IDH3

 

     Normalmente, o IDH1 atua no citoplasma e o IDH2 na mitocôndria. Sua atividade ajuda na produção de NADPH e, com isso, contribuem com o metabolismo energético, controle do estresse oxidativo e regulação epigenética normal. Caso ocorra a mutação do IDH1 tal gene não cumpri com suas tarefas fisiológicas normais a passa a produzir substâncias oncometabólicas. Com a mutação do IDH2 ocorre uma inibição da TET e das histona desmetilases. Isso favorece a manutenção de um estado imaturo das células tumorais e a uma hipermetilação do DNA. Os glioblastomas apresentam o IDH, basicamente, de duas formas:

 

• IDH sem mutação ou “tipo selvagem” – É o tipo mais comum e representa o glioblastoma clássico (90% dos casos). A ausência da mutação não gera a hipermetilação do DNA. Com isso, as células doentes não são eliminadas o que favorece o crescimento tumoral. Gera pior prognóstico.

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• IDH mutado – É mais comum em pacientes jovens e está associado a um melhor prognóstico.

 

​3. Promotor de metilação MGMT

 

     O gene MGMT tem por função produzir uma enzima que irá reparar lesões ao DNA. Ele conserta os danos celulares causados por agentes alquilantes como a temozolomida, por exemplo. Isso impede a destruição de uma célula e a sua consequente manutenção. A atividade do gene MGMT é controlada a nível epigenético pela metilação de seu promotor. Metilação nada mais é que ligar ou desligar uma função celular. Geralmente, “metilado” significa inativo ou desligado e “não metilado” ativo ou ligado. Dessa forma, quando um gene está “metilado” ele reduz ou cessa a produção de determinada enzima e quando está “não metilado” ele aumenta a produção de tal substância. No caso do gente MGMT, por exemplo, haverá menos ou mais reparação celular. Assim, quando o MGMT está “metilado” significa na prática que ele está inativo. Ou seja, ocorre uma menor produção da enzima MGMT e as células tumorais perdem a capacidade de reparar o DNA lesado pós quimioterapia, levando a sua destruição e a um melhor controle da lesão. Já quando o gene MGMT está “não metilado” ele encontra-se ativo e isso conduz a uma maior produção da enzima MGMT. Consequentemente haverá maior reparo ao DNA celular e as células tumorais serão menos sensíveis a agentes quimioterápicos. Portanto, uma maior presença do promotor de metilação irá “metilar” o gene e tal fato inativará ou reduzirá a produção da enzima MGMT e, com isso, as células se tornarão mais sensíveis a temozolomida. Isso acarretará aumento da sobrevida de pacientes com glioblastoma. Caso o promotor de metilação esteja ausente o gene não será metilado e isso aumentará a produção da enzima reparadora. As células tumorias serão menos sensíveis ao quimioterápico e a sobrevida será pior. Na prática, o promotor de metilação MGMT está presente em 40% dos casos e prediz uma melhor resposta ao uso de temozolomida e, com isso, uma melhor sobrevida (Miyuki Uno , Sueli Mieko Oba-Shinjo , Anamaria Aranha Camargo , Ricardo Pereira Moura , Paulo Henrique de Aguiar , Hector Navarro Cabrera , Marcos Begnami , Sérgio Rosemberg , Manoel Jacobsen Teixeira , Suely Kazue Nagahashi Marie . 2011 Oct;66(10):1747–1755. doi: 10.1590/S1807-59322011001000013Correlation of MGMT promoter methylation status with gene and protein expression levels in glioblastoma. Clinics (Sao Paulo).

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     Para resumir a questão genética vinculada ao glioblastoma e sua aplicabilidade clinica:

 

• Presenção de IDH mutante – Melhor prognóstico.

• Presença de TERT mutado + IDH tipo selvagem – Pior prognóstico.

• Presença de MGMT metilado - Maior resposta a temozolomida.

• Presença de IDH mutante – Maior resposta aos inibidores de IDH (vorasidenib tem sido estudado para esse fim).